Kvůli urychlenému poškozování buněk z procesu klonování je Solid Snake ve svém posledním dobrodružství předčasně zestárlý. Pět let po událostech Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty se Snake snaží dostihnout a zavraždit svého bratra Liquid Snakea, který nyní obývá tělo svého dřívějšího pomocníka Revolver Ocelota pod jménem Liquid Ocelot. Ten se zmocní umělé inteligence nazývané Sons of the Patriots, která kontroluje soukromé vojenské společnosti na celém světě.
Opět je kladen důraz na strhující příběh. Kamera je nyní posazena za rameno pro lepší míření zbraní s možností přepnutí se do pohledu první osoby. Další novinkou je přidání tzv. Psyche Meteru, který je ovlivněn psychologií na bojišti. Při nižší hodnotě se Snakeovi třesou ruce, častěji ho bolí záda a také může při zranění omdlít. K obnovení Psyche musí Snake jíst, kouřit, pít nebo číst časopisy pro dospělé. K dispozici má také univerzální OctoCamo oblek, který se umí intuitivně adaptovat na prostředí a dovolit tak Snakeovi splynout s okolním světem. Snakeovi také pomáhá dron poskytující rádiovou komunikaci, se schopností omráčit nepřátele a prozkoumávat či ovlivňovat blízké oblasti.
Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots dodnes zůstává exkluzivní hrou pro PlayStation 3. Obsahuje zdaleka nejdelší cutscény z celé série a chronologicky jde o zakončení příběhu Solida Snakea, avšak úplně posledním kanonickým dílem je Metal Gear Rising: Revengeance.
@SilentWolf (23.05.2022 21:18): No údajně se Kojima nechtěl patlat s x360 verzi díky tomu ze ta konzole používala DVD a ne BR. U pc těžko říct ale myslím ze to byla ještě doba kdy Japonci na pc kašlali úplně všichni.