Nickelodeon All-Star Brawl 2 je pokračováním série bojových akcí, spadající pod známou americkou televizní stanici. Stejně, jako v prvním dílu, se i zde objevují postavy z filmů a seriálů, které Nickelodeon produkuje, ale také spousta dalších, na něž byla získána licence. Celkem se ve hře nachází pětadvacet hratelných postav, mezi nimiž nechybí April, Donatello, Raphael nebo Rocksteady z Teenage Mutant Ninja Turtles universa, pan Krabs, hvězdice Patrik, Sépiák, Sheldon Plankton a SpongeBob v kalhotách ze světa poslední jmenované postavy nebo cynický kocour Garfield.
Příběh začíná ve chvíli, kdy je pomocí portálu unesen SpongeBobův kamarád Patrik a SpongeBob se ho rozhodne zachránit tím, že použije další otevřený portál. Poté, co Patrika nalezne a uklidní, dozví se, že jistý Vlad Plasmius získal nesmírnou moc a pokouší se získat nadvládu nad myslí obyvatel všech známých i neznámých vesmírů. Tomu je třeba zabránit, a tak se oba přátelé vydají na cestu zahrnující celkem šestadvacet úrovní. Postupně se jim daří ovládané postavy osvobozovat, a ty se k nim na oplátku přidávají.
Hráč si v každé úrovni může zvolit, za jakou dostupnou postavu bude zrovna hrát. Mimo klasických a nových horizontálních útoků nebo možnosti se kutálet má každá z postav také své speciální údery. Při procházení úrovní nedochází jen k bojům s řadovými nepřáteli, ale také se objevují plošinovkové pasáže a na konci každé sady čeká odlišný boss. Za porážku každého protivníka je hráč odměněn zeleným a fialovým slizem, což je herní měna, za níž lze pořídit různá vylepšení postav. Hra neobsahuje pouze kampaň, ale také další arkádové a tréninkové režimy, minihry a režim boss rush, v němž lze trénovat boj proti již poraženým bossům. Online multiplayer je dostupný na všech platformách, přičemž je možné hrát mezi sebou na rozdílných zařízeních.