Zlý Bowser nalezl a absorboval sílu mocných Grand Stars, čímž narostl do obří velikosti. Následně unesl princeznu Peach a vrátil se do centra vesmíru s cílem znovuvybudovat svou vesmírnou říši. Po jeho stopách se opět vydává Mario, jenž má tentokrát k dispozici vlastní vesmírnou loď ve tvaru své hlavy, která mu byla zhotovena jeho přáteli Lumy. Tentokrát na Bowsera ale nebude sám, přidává se k němu totiž jeho starý známý dinosaur Yoshi...
Super Mario Galaxy 2 je 3D plošinovka ze série Super Mario a přímé pokračování původní Super Mario Galaxy, jíž se po stránce hratelnosti velmi podobá. Ve hře se opět vyskytuje 120 Power Stars k sesbírání, rozdělených do čtyřiceti devíti galaxií v sedmi světech. Hra je tentokrát méně otevřená a nabízí tradiční úrovňovou strukturu, jednotlivé úrovně jsou ale pestřejší a nabízí větší výzvu. Po sesbírání všech 120 hvězd se odemkne dalších 120 úrovní, ve kterých je Mariovým cílem najít velmi dobře ukryté zelené hvězdy.
Mario má k dispozici všechny schopnosti a power-upy (kromě ledového a včelího) z původní hry a získává několik nových jako jsou Spin Drill, se kterým se může provrtat skrz planetky, kamenná forma, se kterou může Mario ničit překážky a obláčková forma, která mu dovoluje vytvářet mráčky sloužící jako dočasné plošinky. V části úrovní může Mario také jezdit na dinosauru Yoshim, který má k dispozici dvojitý skok a svůj jazyk, se kterým umí likvidovat nepřátele a manipulovat s různými objekty.