Nájemná lovkyně Samus Aran je vyslána Galaktickou federací na další misi na planetu SR388, dějiště druhého dílu série, Return of Samus. Zde je nakažena parazitem X, ale doktoři Federace ji zachrání pomocí vakcíny z metroidí DNA, díky které nově může absorbovat X parazity za cenu odstranění většiny jejího obleku, což mimo jiné znamená ztrátu většiny schopností a mnohem nižší odolnost proti poškození. Krátce poté je Samus poslána vyšetřit nevysvětlenou explozi na biologické výzkumné stanici, kam byly posláni chycení paraziti X a infikované části její zbroje. Stanice je však liduprázdná a kompletně ovládaná parazity X a aby toho nebylo málo, jeden z parazitů se zhlédl v samotné Samus a vznikla tak nebezpečná SA-X. Boj o přežití začíná.
Čtvrtý díl hlavní Metroid série se ve větší míře než předtím soustředí na příběh, který je poprvé vyprávěn pomocí cutscén a textových brífinků. Ve hře se také objevují navigační místnosti, které na mapě označují váš současný cíl. Kromě toho nijak nevybočuje z formátu daného předchozími díly kromě malých změn jako nové schopnosti Samus, mezi které patří například ledové rakety Ice Missile a Diffusion Missile, rakety s větším rádiusem výbuchu.
Dlouhých 19 let po vydání na hru navázal Metroid Dread.
@Drolin (05.12.2017 13:41): Z větší části to bude asi nostalgie, objektivně bych řekl, že Super Metroid je lepší hra, ale i dneska má Fusion geniální atmosféru a prvních pár honiček se SA-X je jedna z nejděsivějších věcí, co jsem (jako dvanáctiletý :)) ) ve hrách zažil. Oproti předchozím dílů je to o dost lineárnější hra, což samozřejmě asi není dobře, ale na druhou stranu to díky tomu zas skvěle odsýpá a nemá to skoro žádná hluchá místa. Rozhodně bych to neřadil mezi nejlepší metroidvanie, ale když to beru spíš jako akční plošinovku, tak bych našel jen málo chyb. Ale určitě bych si to měl zahrát znova a nějak zrevidovat názor.