Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutant Melee je 3D bojová hra založená na animovanom seriáli z roku 2003. Bojový systém tejto hry využíva podobné princípy ako predchádzajúce hry tejto série. Na rozdiel od nich sa však jedná o tradičnejšiu bojovú hru. Nie je však zameraná na boje 1 na 1, ale sú to arénové súboje, v ktorých proti sebe stoja 4 hráči.
Hra obsahuje dva herné módy. Single-player „adventure“ mód, v ktorom musí hráč previesť jednu z 10 postáv (vrátane 6 odomykateľných) cez sériu 100 súbojov, ktorých cieľom je, v prevážnej väčšine, poraziť protivníkov. V niekoľkých prípadoch sa však jedná o minihru, kedy sa hráč musí počas určitej doby vyhýbať bombám. Splnením týchto úloh hráč odomyká dodatočné postavy a arény pre „melee“ mód.
„Melee“ je multiplayer mód a svojim spôsobom je i hlavnou časťou hry. Hráč si v ňom vyberá z 10 základných a 12 odomykateľných postáv. Rovnako sú na tom i arény – k dispozícií je 9 základných a 15 odomykateľných arén. Multiplayer mód obsahuje štyri základné módy hry – "Knock-out" mód, v ktorom je úlohou získať čo najviac KO – hráč sa po KO respawnuje. "Last Man Standing", kde je úlohou vydržať ako jediný do konca hry. "King of the Hill", v ktorej sa musí hráč udržať na vyznačenom kúsku zeme a odrážať útoky ostatných hráčov. A napokon "Keep Away" mód, kde hráč získa truhlu s pokladom a musí sa vyhýbať ostatným hráčom, ktorí sa vás snažia zbiť a truhlu zobrať.