Na rozdiel od prvého dielu, ktorý bol portom arkádovej hry, Nemesis 2 bol vyvinutý priamo pre domáce počítače. Príbeh sa odohráva 100 rokov po udalostiach prvej časti, keď Impérium Venom ohrozuje planétu Gradius. Vy ovládate loď Metalion, ktorá je vylepšenou verziou lode Vic Viper.
Hra využíva viacvrstvové pozadia a bossov, ktorí zaberajú veľkú časť obrazovky. Základný systém vylepšení (Speed Up, Missile, Laser) však zostal zachovaný. Po porážke niektorých bossov je možné vstúpiť do ich trosiek a získať nové typy zbraní, ktoré rozširujú možnosti výzbroje (napríklad Up-down Laser alebo Fire Blaster). Hra taktiež obsahuje úseky, v ktorých prenikáte do nepriateľských základní s meniacim sa prostredím.