Píše sa rok 1978 a v opustenej americkej divočine havaruje väzenský autobus. Jediným preživším je mladá žena Alicia, ktorá sa následne ocitá zranená na posteli v starom, zatuchnutom, sídle. Netuší, ako sa tam dostala a ani ako sa dostane von. Jej hlavnou snahou je opustiť desivo vyzerajúce sídlo plné živých mŕtvol, ale popritom aj zistiť, ako to všetko súvisí s ňou a jej životom.

Hororová adventúra Them and Us je poctou prvému dielu Resident Evil a väčšina herných aspektov je podriadená tejto snahe. Hrateľnosť, skromný zbraňový arzenál, ale aj veľmi obmedzený inventár, častokrát nútiaci nechávať predmety len tak pohodené na zemi, či malý počet liečiv, to všetko sú atribúty starých survival hororov typu Alone In The Dark, alebo Resident Evil Zero. Okrem archaickej fixnej kamery si však môžete nastaviť aj modernejší pohľad spoza chrbta vašej postavy a prostredníctvom menšieho DLC je dokonca prístupný i first person režim. S výnimkou občasného autosavu je ukladanie možné len na vyhradených miestach s gramofónom, tie však zakaždým vyžadujú platne.