Príbeh sa začína 31. januára 2058 v meste Seattle. Kdesi v divočine patriacej kmeňom Salish-Shidhe, je malý tím shadowrunnerov prepadnutý neznámou silou. Všetci do jedného sú brutálne zmasakrovaní. Avšak video tohto rýchleho masakru bolo zachytené cez kybernetické oči jedného zo zabitých a odvysielané v celonárodných správach. Posledný muž, umierajúci na zázname, bol Michael, Joshuov brat. Joshua sa preto vydáva do Seattlu, aby pomstil smrť svojho brata.

V Shadowrune hráč ovláda jednu hlavnú postavu. Boje prebiehajú v reálnom čase a bývajú relatívne rýchle. Z počiatku je hráč obmedzený priestorom, do ktorého sa môže dostať, avšak postupne sa mu otvára oveľa širšie pole pôsobnosti. Medzi jednotlivými lokáciami sa potom môže pohybovať prevažne s taxi službou. Avšak, na niektoré misie sa bude môcť dostať aj pomocou iných prostriedkov. Do niektorých miest sú napríklad potrebné víza, ktoré je potrebné si zabezpečiť.

V matrixe sa pohľad prepne do pohľadu tretej osoby (avatara sledujeme od jeho chrbta). Hráč tu potom bojuje proti rôznym programom, ktoré chránia časti siete a musí prekonávať prekážky stojace mu v ceste.

Na začiatku hry si môže hráč zvoliť Joshuovu špecializáciu. Tá môže byť buď samuraj, decker alebo šaman. Tento výber však ovplyvňuje len jeho počiatočné štatistiky a vybavenie.