I když tato hra pro Game Boy Advance využívá mnohé prvky z Duke Nukem 3D, jako zvuky a modely postav a zbraní, ve skutečnosti jde o zcela novou hru s původním příběhem a levely.

Poté, co objevily zprávy o mimozemské invazi, dává generál Graves Dukeovi úkol prohledat Oblast 51. Na místě Duke zjišťuje více o jejich plánu ovládnout zemi s použitím armády a ničivých zbraní. Aby je zastavil, tak se dále vydá do Egypta, Sydney a nakonec na mimozemskou loď. Celkové ve hře najdeme 19 úrovní.

Duke má k dispozici mnohé známé zbraně jako jsou například brokovnice, raketomet, shrink ray a freeze ray. Místo ripper kanonu ale používá prostý MP5 samopal. Svůj arzenál Duke využije proti starým i novým nepřátelům jako prasečí policajti, octobrainové, hybridní mimozemšťané a enforceři. Nechybí ani bossové na konci každé lokace.

Kromě hlavní kampaně hra nabízí i deathmatch multiplayer přes Game Link Cable až pro 4 hráče.