Svět postihla katastrofa v podobě řádění viru Nekroa, se kterým jste se mohli setkat ve hře Plague Inc.. Někomu se ovšem podařilo přežít a tito přeživší se objevují v této nové hře, která na zmíněný titul navazuje. Cílem hry je tedy budovat novou civilizaci, zakládat nové osady a sbírat zdroje. K tomu všemu slouží trosky z minulosti, které lze využít pro nový rozvoj civilizace. Je nutné dělat i náročná rozhodnutí, například o politice - zda zvolíme demokracii nebo autoritarismus nebo třeba o psech - zda si je necháme nebo je použijeme jako potravu. Můžeme si vybrat z deseti vůdců, každý z nich má své unikátní schopnosti.

Do toho všeho na vás útočí zombie, kteří se vyvinuli z výše zmíněného viru. Proti zombíkům je nutné se usilovně bránit. Tvůrci slibují, že zombie mají nerealistické nepředvídatelné chování, což zvyšuje náročnost hry. Hra se odehrává ve fiktivní Velké Británii.