Spojenými Státy se šíří neznámý organismus, vše se obaluje slizem a lidé umírají v hrozných bolestech. Většina přeživších se přidává k fanatickému kultu, jehož přívrženci se zdají být infekcí nedotčeni. Navíc kult vraždí každého, kdo se k nim nechce připojit. Krizi chce americká vláda odvrátit projektem Nemesis, skupina elitních vojáků je laboratorně vylepšená o zvláštní schopnosti (například o pyrokinezi či telekinezi). Hráč se ujímá této party upravených vojáků s cílem zastavit katastrofu.

Abomination vzdáleně připomíná akčněji laděný X-COM: Apocalypse. Hráč si na hlavní mapě města vybavuje svůj elitní tým, spravuje svoje základny a čeká na další mise v terénu. Na každou misi si hráč vybere 4 vojáky. Akční část probíhá z izometrického pohledu a v reálném čase. Mise se náhodně generují a obsahují různé úkoly (rozuměj není vždy potřeba všechno vymlátit). Z každé akce si vojáci odnášejí porci zkušenostních bodů, které jim můžete rozdělovat mezi schopnosti.