Sonic a Tails společně zastavili start Death Egg, stanice doktora Robotnika. Bohužel se ji ale nepodařilo úplně zničit, Robotnik jim tedy nakonec unikl a hon na šíleného doktora pokračuje. Navíc je naší dvojici hrdinů pořád v patách Knuckles, strážce Master Emeraldu, který je stále přesvědčený, že Sonic má za cíl ukrást jeho smaragd pro sebe...

Sonic & Knuckles je přímé pokračování Sonic 3 a zakončení "Death Egg" ságy. V podstatě se jedná o druhou polovinu Sonic 3, jelikož původní plán vývojářů byl vydat je jako jednu hru, z čehož nakonec sešlo kvůli času a nákladům na dostatečně rozměrnou cartridge. Hratelností se Sonic & Knuckles od předchozího dílu série v ničem neliší a nabízí pouze šest nových zón o dvou úrovních.

Jedinou novinkou je možnost hrát za Knucklese, který je sice o něco pomalejší a neobratnější než Sonic, ale umí plachtit, ničit překážky pěstmi a lézt po zdech. Příběhy Sonica a Knucklese se zákonitě liší, ať už pořadím úrovní nebo cutscénami.