Původní trojice monster z prvního dílu byla zajata a je vězněna v různých městech po světě. Konkrétně gorila je uvězněna v New Yorku, ještěr v Tokiu a vlk v Londýně. Scumlabs jejich ničení přežili a obnovili své laboratoře v Salt Lake City, ale k jejich neštěstí dochází k další nehodě. Při nehodě se přemění v monstra další trojice vědců a stanou se z nich monstra v podobě nosorožce, myši a humra. Jejich prvním cílem je osvobodit původní tři monstra z jejich vězení. Po tomto úspěchu napadnou Zemi mimozemšťané a právě monstra s nimi začnou bojovat.

Stejně jako v předchůdci budete s vámi vybraným monstrem ničit řadu měst, ve kterých budete se zemí srovnávat budovy, jíst lidi a odstraňovat na vás útočící policisty a vojáky. Ve větších městech můžete zničit nějaký památník, který město charakterizuje, například v Londýně se nachází Big Ben, nebo v New Yorku Empire State Building.