V Pandemic II má hráč za úkol vytvořit a rozšířit smrtící nákazu po celé planetě. Na výběr má tři druhy patogenů – virus, bakterii nebo parazita – každý s odlišnými vlastnostmi a mírou šíření. Hra začíná výběrem počáteční země, odkud se infekce začne šířit. Hráč sleduje světovou mapu, na které se zobrazuje vývoj epidemie, uzavírání hranic, zastavení dopravy a reakce jednotlivých států. Za postup infekce a mutace získává hráč body, které může investovat do vylepšení přenosu, symptomů či odolnosti vůči klimatickým podmínkám. Cílem je nakazit a usmrtit celé lidstvo dříve, než svět vyvine účinný lék.

Hra se ovládá pouze pomocí myši.

Na základech Pandemic II vznikla o čtyři roky později první verze známé hry Plague Inc. – v rozhovorech to otevřeně přiznal její autor James Vaughan.