V podsvětí Očistce, mimo svět smrtelníků, buduje padlý anděl Azazel svoji démonickou armádu, tvořenou zejména ze ztrápených lidských duší. Vedením této armády pověří své vlastní potomky, démony Nephilim, kteří v jeho jménu musí započít invazi do světa lidí. Hrstka smrtelníků, kteří se zprotivili Nebesům, dostanou šanci na své vykoupení a jsou pověřeni svatou misí, jejíž cílem je zastavit Azazela a jeho plánovanou invazi.

Painkiller představuje návrat akční série, který se tentokrát soustředí hlavně na kooperaci ve více lidech. Hru můžete dohrát i sólo a vaše dva společníky bude ovládat počítač, přesto je zážitek tvořený primárně pro hraní online s ostatními hráči.

Vyberete si jednu ze čtyř postav, každá s vlastními unikátními perky ovlivňující energii, velikost života, sílu a poškození. Uvnitř Očistce budete likvidovat hordy démonů a využijete k tomu nové i klasické zbraně, které si můžete postupně vylepšovat, včetně výběru jejich modifikace. Před každou misí si můžete zvolit dvě tarotové karty, které vám přidají aktivní perky po dobu plnění mise.

Kromě hlavní kampaně si můžete zahrát i roguelike mód s názvem Rogue Angel, ve kterém budete procházet procedurálně generovanými arénami a sbírat nové tarotové karty, zbraně nebo různé předměty. Čekají vás také ohromné střety s bossy.