Mario Clash je variací na arkádovou klasiku Mario Bros., určenou exkluzivně pro 3D brýle Virtual Boy. Clash tak využil výhod spojených s třetím rozměrem a značně rozšířil hratelnost původního titulu. Mariovým úkolem je vyčistit všechna patra Clash House Tower od nepřátel, jako jsou želvy Koopa či houby Goomba. Úrovně se vždy skládají ze dvou vrstev, pozadí a popředí, z nichž každá má tři patra. Mezi vrstvami se lze přesunovat pomocí trubek. Části nepřátel lze skočit na hlavu, ale ostatní je potřeba zlikvidovat vrženým koopa krunýřem. Krunýře lze házet nejen doleva a doprava, ale i z jedné vrstvy do druhé. Mario může navíc využít i power-upu v podobě houby, která posílí vržené krunýře.

Hra nabízí celkem 99 úrovní, přičemž hráč může začít v libovolné z prvních 40. Postup hrou však nelze ukládat. Na rozdíl od původních Mario Bros. zcela chybí multiplayer.