Příběh hry nás zavádí do viktoriánského Londýna na konci 19. století. Doktor Jekyll už skončil s pokusy a úsilím o oddělení dobra a zla, které je ukryto v mysli každého člověka. Nyní pracuje v ústavu pro choromyslné a po smrti jeho ženy mu zůstala dospívající dcera, o kterou se stará. V ústavu dojde ke vzpouře pacientů a jeden z nich jeho dceru Laurie unese. Její propuštění podmiňuje nalezením tří kusů vzácného medailonu, který mu Jekyll musí odevzdat během následující noci. V opačném případě už Laurie nikdy nespatří živou. Doktor Jekyll proti svému přesvědčení musí povolat pana Hydea, aby společně nalezli medailon a zachránili Jekyllovu dceru.

Jekyll & Hyde je akční adventurou z pohledu třetí osoby, která je volně inspirována knihou R. L. Stevensona. Doktor Jekyll, který se v určitých okamžicích musí proměnit v pana Hydea podniká šílenou cestu za nalezením magického artefaktu. Tento úkol jej vede přes celý Londýn, kde se musí utkat i se zombiemi a mnoha dalšími fantastickými bytostmi, jež jsou mu nepřátelsky nakloněny.

Ve hře se střídá akce spočívající v souboji s nepřáteli s povětšinou skákacími hádankami a hráč střídavě ovládá oba charaktery, podle jejich specifických schopností. Vývojáři vdechli do hry intenzivní pocit pokrouceného světa kreslenými postavami, které mají absurdní obličeje a výrazy tváře. Stejně podivně tvarované je i okolní prostředí, kde nic nemá správný tvar, jako ve skutečném světě.