Pokračování komediální first-person akce s charakteristickým bláznivým sci-fi humorem a mluvícími zbraněmi se odehrává pět let po událostech prvního dílu. Náš mladý Bounty Hunter porazil intergalaktický kartel, zachránil lidstvo před zničením a užívá si slávu a bohatství. Jednoho dne je ale na hrdinovu sestru Lizzie vypsána odměna záhadnou postavou z minulosti. A aby toho nebylo málo, jeden zlý farmaceutický konglomerát plánuje spiknutí galaktických rozměrů, jehož součástí je přeměna obyvatel planety Země na pilulky. Nezbývá tak nic jiného, než se vydat do akce a opět zachránit lidstvo a tentokrát i vlastní sestru.  

V High on Life 2 máme opět k dispozici řadu mluvících zbraní se svéráznými osobnostmi. Mimo navrátilců, jako je nůž Knifey, SMG Sweezy nebo brokovnice Gus dostaneme k dispozici i nováčky, jako jsou luk Bowie, bitevní puška Sheath či duální pistole Travias a Jan. I pokračování obsahuje prvky metroidvanie, místo jednoho hlavního hubu čekají na hráče hned tři centra plná NPC, malých vedlejších aktivit a sběratelských předmětů. Z nich poté hráč putuje do různorodých lokací plných roztodivných nepřátel.

Nejvýraznější novinkou je přidání skateboardu. Ten plně nahrazuje sprint a navíc je díky němu možné skákat a sjíždět různé rampy, zábradlí a další překážky, veškeré lokace ve hře jsou mu přizpůsobené. Navíc ho můžeme použít i v boji, kdy jej lze kopnout na nepřátele a knockoutovat ho.