Dennis Riley a jeho jednotka Team Red Light americké armády obdrží 24. prosince 2005 podivný signál z tajné výzkumné základny Fort Stewart na Antarktidě. Zdejší personál žádá o okamžitý nálet, který základnu srovná se zemí. Tomu ale americká armáda nevyhoví a tak je Dennis a jeho tým vyslán na Antarktidu, aby situaci prošetřili. Když dorazí na místo určení, s hrůzou zjišťují, že základnu obývají mutanti, nejspíš nepovedené výsledky genetických pokusů.

Extermination je silně hororově laděná third person survival akce. Hra dovolí hráči pohybovat se po otevřenějších prostorech, než je v podobných hrách zvykem, což přidává na survival žánru, jelikož v mnoha situacích je lepší se nepřátelům kvůli nedostatku munice raději vyhnout. Zajímavou změnou je i nepřítomnost ukazatele zdraví. Dennisovi po napadení mutanty stoupá výše infekce a po dosažení určitého limitu může i on sám zmutovat a zachránit ho dokáže jenom nalezení vakcíny.