Příběh hry deSpiria se odehrává v roce 2070 v Japonsku, tedy v době, kdy před 22 lety skončila třetí světová válka, po níž převzala moc organizace známá pod názvem Church, která pomohla nastolit ve světě pořádek. Hráč se ocitne v roli ženy jménem Allure Valentine, která byla touto organizací najata, aby pro ně pracovala jako agent v přestrojení. Allure je na jedné ze svých misí, když krátce po nástupu do vlaku, se stane nehoda a vlak vykolejí v podzemním tunelu. Allure musí z tohoto tunelu uniknout a přijít na to, kdo za touto nehodou stojí.

Hra je celá viděna z pohledu první osoby, ve kterém hráč prozkoumává okolí a interaguje s ním pomocí stisku tlačítka, které ukáže aktivní prvky v okolí. Allure má navíc telepatické schopnosti, a tak se umí dostat do mysli ostatních lidí a vycítit zbytky emocí a nálad v daném místě. Souboje jsou v této hře tahové a místo klasické party společníků má hráč k dispozici k boji příšery, které si může vyvolat a které se označují jako minds. Tyto příšery místo klasických útoků používají k útoku emoce, jako jsou hněv, nenávist či láska.