Principem hry 64 balls 2 je spuštění řetězové reakce, a to kliknutím levého tlačítka myši na kterýkoli balónek na hrací ploše. Tento balónek poté exploduje a každý další balónek, který přijde s tím původním do kontaktu exploduje také. Občas lze získat i nějaký ten bonus ve formě života, který hráči umožní další exploze, gravitační bonus zase přinutí všechny balónky, aby se pohybovaly směrem k myši a násobič zvýší konečné skóre.

Hráč si může vyzkoušet dva herní módy, a to arcade mód, kde jde o dosažení co možná nejvyššího levelu a free mód, kde se hráč snaží o co nejvyšší skóre.