Mojo Jojo upekl vynikající koláč a přidal do něj přísadu Chemical X. Tento koláč pak nabídl všem svým spojencům, jimiž jsou Fuzzy Lumpkins, Big Billy, Ace, Sedusa a Princess Morbucks. Pro Powerpuff Girls to znamená jediné, vypořádat se znovu se všemi zloduchy ve městě.

Hra je 3D bojovou akcí jeden na jednoho, kdy se můžete volně pohybovat po dané aréně. V boji využijete svých bojových schopností, ale také můžete po soupeři házet různé předměty, které se v aréně nacházejí. Sbírat můžete i lahvičky s Chemical X, kdy po naplnění metru můžete použít speciální schopnost k útoku.

V příběhovém režimu budete hrát za jednu ze tří Powerpuff Girls a bojovat proti sedmi zloduchům. Dalším režimem je klasický souboj jeden na jednoho, kdy si vyberete jakoukoliv z deseti postav a svého soupeře. Samostatné bitvy lze hrát i ve dvou hráčích proti sobě.