Peter Parker dostane připomínku od své manželky Mary Jane, aby koupil nové akvárko pro rybičky. Avšak po zprávách o několika souběžných kriminálních aktivitách se Peter přemění na Spider-Mana a vyráží do ulic města zjistit kdo za přívalem kriminality stojí. Ve hře se postavíte proti známým superpadouchům, jako jsou Rhino, Hammerhead, Big Wheel, Electro a Scorpio.

Hra obsahuje 7 úrovní, každá končí soubojem s bossem. Hráč si může na začátku hry vybrat mezi třemi úrovněmi, jejichž dokončením se otevírají další části příběhu, doprovázené komiksovými cutscénami. Spider-Man má schopnost se volně houpat na pavučinách, útočit pěstmi a kopy, nebo vystřelovat pavučinu na nepřátele. Hráči mohou sbírat vylepšení pro posílení Spider-Manovy síly, zdraví a pavučin. K dispozici jsou i speciální obleky, které poskytují různé ochrany, včetně Symbiote Suits, které automaticky doplňují zdraví a webbing.

Hra kombinuje klasickou plošinovkovou hratelnost zkombinovanou se supershopnostmi Spider-Mana.