Run or Die patří mezi zástupce her zvané endless runner a vyzkouší schopnosti hráče v okamžiku reagovat na měnící se podmínky v průběhu hry či na neočekávané překážky před ním. Ovládanou postavou je hrdina, který se pokouší dostat co nejrychleji do laboratoře, aby zabránil něčemu hroznému, co se zde má stát. Na pozadí ručně kresleného futuristického města v retro grafice se prokousává nástrahami náhodně generovaných úrovní, jež chrlí stěny, propadliště a mnoho dalších nečekaných překážek hráči vstříc, jehož rychlé reakce rozhodnou o jejich překonání nebo smrti s restartem na začátku započaté úrovně.

Hráčova postavička nevyniká pouze v běhu, ale zvládá velice obstojně i skoky a několik dalších schopností, které jí poskytuje její oblek. Dokáže se potápět, použít iontové dělo nebo granáty. Ty jsou účinné proti trvalým překážkám, které není možné přeskočit.

Hra obsahuje několik herních módů včetně nekonečného módu, tréninkového režimu a režimu challenge, podporuje tvorbu nových map a součástí je online highscore žebříček.