Po předchozí zpackané misi tráví John Rambo čas ve vojenském vězení. Možnost, jak se okamžitě dostat ven, přichází s plukovníkem Trautmanem, jehož nabídku na novou misi bývalý příslušník speciálních jednotek přijímá. Rambo vystoupí z letadla až ve Vietnamu, kde mu jeho kontakt objasní další plány. John se musí pokusit dostat se do blízkosti zajateckého tábora ukrytého uprostřed husté džungle, určit jeho přesnou polohu a zjistit, jak je zabezpečen. Mise se zvrtne ve chvíli, když se Rambo proti všem příkazům pustí do osvobozování zajatců...

Rambo pro handheldy NES je plošinovkou ve stylu metroidvania, jehož volnou předlohou se stal kinohit z roku 1985. Coby známý hrdina se ve větvících se úrovních utkáte se zvířaty ve vietnamské džungli a podzemních labyrintech a poté, co se dostanete do blízkosti zajateckého tábora, také s jeho strážci a ozbojenými nepřáteli. Po delší část hry bude vaší hlavní zbraní nůž, v pozdějších fázích se vám nabízí velké množství zbraní s omezenou municí a tak se můžete vyřádit se samopalem, granáty nebo lukem a šípy. Pro úspěšné dokončení hry je nutné projít celou mapu, což vyžaduje orientaci ve složitém uspořádání obrazovek orientovaných podle světových stran.