Mars 2120 je sci-fi 2.5D metroidvania inspirována tituly jako Metroid Dread nebo Shadow Complex. Příběh vypráví o vojačce Charlotte vydávající se na Rudou planetu poté, co byl zachycen nouzový signál z první marsovské kolonie. Přistání na planetě však končí havárkou a seržantka v bojovém obleku musí čelit nejen nepříznivým podmínkám Marsu, ale i agresivním mutantům a stvůrám, které místo opanovaly.

Hráč prozkoumává polootevřenou mapu rozdělenou na různé biomy, v nichž rudý povrch Marsu střídá prostředí základen, laboratoří, důlních zařízení nebo ledových jeskyní. Zde postava čelí skákacím pasážím, různorodým nepřátelům i gigantickým bossům. Na svou obranu má útoky na blízko i na dálku včetně komb a rozšiřující se sady pohybových schopností. Sbírá zkušenosti, za něž si pořizuje nejen pasivní upgrady a získává vylepšení umožňující navštěvovat dříve nepřístupná místa. Vylepšení se dělí na ohnivé, elektrické a ledové a slouží k překonání určitých nástrah v cestě. Hráč nachází také namluvené audiology s informacemi o tom, co se v komplexu stalo.