He-Man: Defender of Grayskull se odehrává ve světě Masters of the Universe od společnosti Mattel. Značka se objevila v osmdesátých letech minulého století. Hra přímo navazuje na He-Man: Power of Grayskull pro Game Boy Advance z roku 2003. Původně byla plánovaná verze pro Xbox, ta ale nevyšla.

V příběhu hry Skeletor a jeho přisluhovači obklíčili hrad Skullgrave. Důvodem byla nepřítomnost prince Adama (He-man), který je zaneprázdněn úkolem na hadí hoře. Bez jeho přítomnosti musí kouzelnice ze Skullgrave použít veškerou moc, aby Skeletora zastavila. Naneštěstí to znamená, že dobrodružství začínáte jako slabý princ Adam. Sílu a schopnosti nabíráte průběžně postupem ve hře. Na konci vás samozřejmě čeká souboj se samotným Skeletorem.