Ve hře Grey Matter ovládáte černou skvrnu, se kterou se snažíte v arénách přežít vlny nepřátel. Jediný způsob, jak se bránit před nepřáteli, je vystřelit sebe samého do nepřítele a tím ho zlikvidovat. 

Jednotlivé úrovně jsou rozděleny do tematických částí týkajících se stresu, deprese, úzkosti či schizofrenie a dalších. S každou novou dosaženou úrovní se mění prostředí a objevují se nové typy nepřátel. Některé nepřátele lze odstranit pouze úderem do určité části těla nebo z jednoho určitého směru. Po dokončení úrovně se hra zapauzuje a vy můžete nasbírané body vyměnit za nějaký bonus, jako jsou například štít, život navíc nebo podpora. Na samotném konci na vás čeká boss, odměnou za jehož porážku jsou nové herní módy, konkrétně Expert, což je zvýšená obtížnost, dále je k dispozici samotný souboj s bossem anebo nekonečný režim. 

Hra vyšla jako freeware, ale nyní je možné ji zakoupit na Steamu v kolekci The Basement Collection, kde se nacházejí další tituly od vývojáře Edmunda McMillena. Součástí této kolekce je řada bonusových prvků z vývoje hry, jako jsou různé artworky či videa.