V roli policisty jménem Duke Oda, který je u policie nováčkem, budete ve 2D plošinovce potírat zločin v místních ulicích města Liberty. Na začátku hry hrajete za obyčejného Duka Odu, který vydrží pouze dvě střely od nepřátel a poté zemře, ale po úvodních dvou úrovních dochází ke zvratu v boji proti zločincům.

Do hry o moc vstupuje tajemná organizace E.Y.E., která je velmi vyspělá a hrozí, že převezme kontrolu nad celým městem Liberty. Duke Oda, který je povýšen, dostává kybernetický oblek zvaný ICE Combat Suit, díky kterému je možné používat nové zbraně, mezi které se řadí plazmová puška či plamenomet, nebo můžete na nepřátelé vypouštět rakety. Zbraně jsou ovšem omezeny náboji, které si v úrovních musíte sami najít. Kromě lepších zbraní vydržíte také větší množství poškození, než jste zabiti a k překonání větších výškových rozdílů můžete využít jetpack, který je však omezen palivem. Nevýhodou obleku je jeho velikost, takže s ním bude těžší vyhýbat se nepřátelským střelám.