Před sedmdesáti lety se na Zemi objevili mutanti, kteří rychle ovládli planetu. Zbytky lidí se zahrabaly hluboko pod zem a přežívají s plány vrátit se v budoucnu na povrch. Hisako je mladá dívka, která slýchávala svou babičku vyprávět úžasné příběhy o ráji pod širým nebem jménem škola, kde se každý den střetávají kamarádi a žijí mírumilovné životy. Hisako ovládne touha spatřit tuto pohádku na vlastní oči a vydává se na povrch oděná do artefaktu zvaného školní uniforma.

Dead or School je z boku viděná skákačka, zaměřená na boje s mutanty. Úrovně se odehrávají především v podzemních komplexech kolem zastávek metra, mezi nimiž cestujete. Hisako dostává do ruky chladné, střelné i těžké zbraně a každý typ čerpá z vlastního vývojového stromu většinou pasivních schopností. Nedílná součást hry je získávání úrovní a obměňování arzenálu, neboť se každá zbraň dá vylepšovat a modifikovat.