11. listopadu 2058 se přihodilo něco, co navždy změnilo tvář světa. Přestože globální blackout nazývaný Damnation Monday trval pouhý jediný den, způsobil celosvětovou paniku, selhání politických a ekonomických struktur a jeho dlouhodobé důsledky sužují svět po další desítky let. Současná Země je temným cyberpunkovým místem s hluboko zakořeněnou korupcí závislým na technologiích. Nezávisle na sobě a v opačných koutech světa zde pracují dvě tajné agentky. Zatímco Aska v zájmu spravedlnosti a pomsty pátrá po vrahovi svého otce, úkolem Ice je proniknout do centra korporace spravující a nelegálně prodávající osobní důvěrná data.

Cy Girls je akční sci-fi špionážní adventura sledující dva navzájem nezávislé příběhy hrdinek, jejichž postavy jsou převzaty ze série japonských akčních figurek. Aska na osobní misi v Japonsku je vybavena schopnostmi bojovníků ninja, tradičními zbraněmi, ráda využívá stealth způsob pohybu i osobní střety, při nichž zní svištící čepel meče. Ice oproti tomu používá zcela odlišné metody boje, je specialistkou na střelné zbraně a futuristické technologie. Dívky se svým vlastním způsobem musí vypořádat s kvanty nepřátel a obtížnými bossy i s řadou hádanek a šílených hlavolamů. Obě agentky jsou kromě jiného obdařeny schopností připojovat se k terminálům, vstupovat do kyberprostoru a zde řešit úkoly ovlivňující oba světy. Zde však nemají dovolen přístup ke konvenčním zbraním a dokonce zde neplatí pravidla a fyzikální zákony skutečného světa.